Lista nowych instrumentów obsługi obejmuje dotykową klawiaturę telefoniczną i rozbudowaną funkcję ulubionych kontaktów z 12 pozycjami w pamięci. Główną rolę pełni obrotowy kontroler wraz z klawiszami szybkiego dostępu do najważniejszych funkcji na konsoli środkowej oraz paskiem narzędzi dla systemów wspomagających. Polecenia głosowe rozpoznawane za pomocą LINGUATRONIC via Speech Dialog System pozwalają na dyktowanie adresów ciągiem; głosowo sterować można także telefonem i systemem audio. Nowością jest opcjonalne odczytywanie treści SMS-ów oraz e-maili.
Klimatyzacja: nowe funkcje zapewniają przyjemną atmosferę. Pracując nad udoskonaleniami systemu wentylacji, projektanci skupili się na wydajności, jakości powietrza, precyzji regulacji i ograniczeniu poziomu hałasu. Lista nowości obejmuje pakiet AIR-BALANCE z aktywnym systemem zapachowym, jonizatorem powietrza i jeszcze skuteczniejszą filtracją powietrza. Komfort termiczny zwiększa układ automatycznej klimatyzacji THERMOTRONIC z dwiema dodatkowymi strefami w tylnym rzędzie oraz - po raz pierwszy - podgrzewane podłokietniki. Jako pierwsza na świecie, nowa Klasa S dysponuje aktywnym systemem zapachowym, stanowiącym element pakietu AIR-BALANCE. Zapewnia on indywidualny aromat we wnętrzu auta, nie pozostawia jednak cząsteczek zapachowych na powierzchni tkanin. Do wyboru są cztery zapachy o regulowanej intensywności. Każdy z nich jest łagodny i szybko się rozprzestrzenia.
Fotele: mobilne biuro i centrum dobrego samopoczucia. Z licznymi innowacjami, takimi jak funkcja masażu energetyzującego ENERGIZING z efektem wykorzystania gorących kamieni czy wentylacja siedzeń z odwróconym ciągiem, Mercedes-Benz ustanowił w Klasie S zupełnie nowy poziom komfortu w zakresie siedzeń i komfortu klimatycznego. Szczególny nacisk położono na wygodę jazdy na tylnych fotelach. Są one oferowane w pięciu wariantach, w tym Exclusive z maksymalnym kątem pochylenia oparcia do 43,5 st. Po raz pierwszy na świecie dostępna jest funkcja masażu energetyzującego ENERGIZING z efektem wykorzystania gorących kamieni. Specjaliści Mercedes-Benz opracowali unikalne programy masażu z wykorzystaniem 14 osobno sterowanych poduszek w oparciach oraz zintegrowanej funkcji podgrzewania. Do wyboru jest sześć programów masażu, w tym dwa z funkcją podgrzewania. Mogą z nich korzystać także pasażerowie tylnych siedzeń.
Pierwsza na świecie wentylacja foteli z odwróconym ciągiem pozwala uniknąć przeciągów i zwiększa komfort - po czterech minutach od uruchomienia kierunek przepływu powietrza zmienia się automatycznie. W porównaniu z rozwiązaniami stosowanymi dotychczas znacznie przyspiesza to ochłodzenie tapicerki. Dwa warianty tylnych foteli (kanapa oraz dwa indywidualne siedzenia z oparciami odchylanymi o 37 st.) oferowane są dla modelu ze standardowym rozstawem osi, a dla odmiany przedłużanej zarezerwowano ich aż pięć. W przeciwieństwie do rozwiązań tradycyjnych, oparcie oraz kąt pochylenia i głębokość siedziska są tu regulowane osobno.
